Descobriu-se recentemente que bactérias e fungos podem sintetizar antibióticos de natureza peptídica com forte proporção de aminoácidos não convencionais que os ribossomas são incapazes de incorporar nas proteínas.

A descoberta deste mecanismo ocorreu quando cientistas que trabalhavam na biossíntese de um antibiótico, a gramicidina S, observaram que os extratos celulares da bactéria que produz este antibiótico continuam a sintetizá-lo mesmo que se adicione uma enzima que destrói o RNA ou uma substância que impede a síntese proteica ao nível dos ribossomas. Descobriram que na síntese destes antibióticos estavam envolvidas enzimas de grandes dimensões, que designaram por sintetases de péptidos não ribossomais (NRPS).

No cromossoma bacteriano, são vários os genes que estão implicados na codificação de uma NRPS. Esta enzima é composta por vários módulos (em geral, uma dezena) ligados uns aos outros. Cada módulo é responsável pela incorporação específica de um dado aminoácido na cadeia polipeptídica em crescimento. Uma NRPS só catalisa a síntese de uma molécula bem definida, sendo a sucessão dos diferentes módulos o que determina a composição do produto, como se evidencia na Figura 2.

Em 1995, conseguiu-se trocar a ordem das sequências de DNA que codificam módulos inteiros de uma NRPS. Esta manipulação conduziu à síntese de uma nova enzima, que produziu péptidos inéditos. Também já foi possível transferir genes responsáveis pela síntese de NRPS da bactéria Streptomyces lasaliensis para a bactéria Escherichia coli. Esta última bactéria é a mais conhecida, a que se sabe manipular melhor e a que se utiliza para produzir moléculas em quantidades industriais.

Em 2002, quando pela primeira vez foi sequenciado o genoma de uma bactéria produtora de antibióticos, Streptomyces coelicor, descobriram-se vários genes correspondentes a NRPS, mas que não se exprimiam, isto é, fontes potenciais de NRPS responsáveis pela síntese de novos péptidos. Surge assim o desafio de tentar obter novas NRPS e de selecionar, do ponto de vista farmacológico, as mais interessantes.